17 de Mayo del 2020

Jorge Barroso Aranda, MD, PhD.

Clínica Libre de Adicciones, Tijuana, B. C., México.

La enfermedad por coronavirus (COVID-19) inició en China en diciembre del 2019,  en la actualidad ha provocado casi 5 millones de contagios y más de 300,000 defunciones  en el mundo. La causa principal de la muerte por COVID-19 se debe a que en algunas personas el organismo responde a la infección por el virus SARS-Cov-2 con una respuesta inflamatoria exagerada, la cual puede ser localizada en el pulmón o sistémica lo que puede llevar a la insuficiencia respiratoria, a la coagulación intravascular diseminada (formación de trombos) y/o a la falla multiorgánica. 

Se sabe desde hace varias décadas que la respuesta inflamatoria sistémica se produce como una reacción del organismo a diferentes tipos de insultos como traumatismos, cirugía, shock hemorrágico y endotóxico, quemaduras, cáncer e infecciones bacterianas y virales entre otros (1,4). El insulto es diferente pero la respuesta del organismo es la misma; una inflamación exagerada, la cual es la causa por la que el estado de shock hemorrágico y endotóxico pasado cierto tiempo se vuelva irreversible a pesar de sustituir el volumen de sangre perdido o dar tratamiento respectivamente (3,4).

En la actualidad se conocen los mecanismos celulares que promueven la respuesta inflamatoria sistémica, en donde juegan un papel muy importante la activación de los leucocitos, y el endotelio vascular. Las células del epitelio pulmonar infectadas por el virus activan y aumentan la producción de factores proinflamatorios como el factor nuclear kappa beta (NF-kappaB por sus siglas en inglés), el cual tiene un rol importante tanto en la replicación viral como en la inflamación pulmonar excesiva producida por la influenza (5). También las células epiteliales pulmonares infectadas aumentan la producción de interleuquina-6 (IL-6) y el factor de necrosis tumoral (TNF por sus siglas en inglés). Estas citoquinas activan todavía más los leucocitos, como los neutrófilos, linfocitos y monocitos, y también el endotelio vascular (3,4, 6-10).

La sobreexpresión de los mecanismos celulares de activación de los neutrófilos, monocitos y endotelio vascular como respuesta del organismo al virus, lleva a varios efectos biológicos entre los que se incluyen la respuesta inflamatoria, estrés oxidativo, daño tisular  y activación de las vías de la coagulación. El resultado final es una inflamación pulmonar severa o sistémica lo que conlleva a la insuficiencia respiratoria, la coagulación intravascular diseminada (CID) y el desarrollo de la falla multiorgánica. Una vez se ha desarrollado el CID o la falla multiorgánica la mortalidad es muy alta.

En condiciones normales la mayoría de los leucocitos en la circulación periférica permanecen en un estado relativamente inactivo. Esto se ha demostrado en sangre venosa de individuos sanos (11,12). En contraste, en ciertas enfermedades del miocardio y del cerebro, cáncer, insuficiencia respiratoria, diabetes e hipertensión, o en la presencia de factores de riesgo de enfermedades como la obesidad y el tabaquismo el número de leucocitos activados que forman pseudópodos, expresan radicales libres de oxigeno o citoquinas, se incrementa lo que produce un estado de inflamación crónica manifestado por niveles altos de proteína C reactiva (10-15). También se demostró en modelos experimentales de shock hemorrágico en animales  que es posible predecir con una alta probabilidad la supervivencia o la mortalidad 24 horas después del shock hemorrágico por el conocimiento previo del nivel de activación de los leucocitos (16). Los animales con valores más altos de leucocitos activados en la circulación antes del experimento tenían menos probabilidades de sobrevivir que los animales con valores bajos de leucocitos activados. Estas observaciones sugieren que un estado inflamatorio crónico previo es un factor de riesgo alto de que el organismo responda con una respuesta inflamatoria exagerada ante un insulto futuro, como una infección viral. Lo anterior se ha observado durante esta pandemia de COVID-19, ya que personas con dichas enfermedades o con factores de riesgo de enfermedad, han tenido un pronóstico más adverso que las personas sanas.

A la fecha no se tiene un tratamiento antiviral o una vacuna eficiente para el COVID-19, y quizá esto tome meses o años. Sin embargo, la forma más infalible de promover la sobrevida en las epidemias de influenza potencialmente letales como la provocada por el virus SARS-CoV-2, no es atacar las proteínas altamente mutables del virus, sino mas bien inhibir la sobreexpresión de los mecanismos celulares que promueven la propagación del virus o la respuesta inflamatoria, tanto en el pulmón como a nivel sistémico. 

La pentoxifilina (PTX) es una metilxantina que interactúa en la sangre con los glóbulos rojos, los neutrófilos, los monocitos y las células endoteliales. Se ha utilizado desde hace muchos años para tratar enfermedades arteriales periféricas al mejorar la oxigenación en la microcirculación. Decenas de estudios científicos en los últimos 30 años demuestran que la PTX tiene efectos antivirales, antiinflamatorios,  antitrombóticos, inmunomoduladores, y broncodilatadores. Sus efectos antitrombóticos y antinflamatorios se deben a que inhibe la activación de los leucocitos y del endotelio vascular a diferentes estímulos incluyendo la infección viral (2,17-25), lo cual resulta en la inhibición de la sobreexpresión de los mecanismos celulares involucrados en la respuesta inflamatoria sistémica y como resultado la inhibición de la formación de trombos y la falla multiorgánica.

  • En un estudio en chimpancés se demostró que la PTX en un modelo de inflamación sistémica inducida por endotoxina disminuye importantemente la coagulación y la fibrinólisis (20).
  • En modelos de shock endotóxico y hemorrágico los animales pre tratados con  PTX mostraron una disminución significativa de la producción de radicales libres de oxigeno por los leucocitos así como la adhesión de los leucocitos al endotelio vascular lo cual resultó en un aumento significativo de la sobrevida con respecto a los controles (21,22).
  • En otro estudio se demostró que la PTX completamente inhibe la expresión de las moléculas de adhesión de membrana y producción de citoquinas por las células epiteliales pulmonares activadas, lo cual inhibió el reclutamiento y activación de los monocitos y como resultado la inhibición del proceso inflamatorio pulmonar. En este estudio se concluyó que en las secreciones bronquiales de pacientes con enfermedades respiratorias existen niveles altos de quimioquinas, por lo que la PTX puede ser de utilidad para prevenir el rápido desarrollo de reacciones inmunológicas e inflamatorias que lleven al daño pulmonar agudo (17,18).
  • En pacientes con el síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDS) se observó que aquellos tratados con PTX mostraron niveles mucho menores de citoquinas y mostraron mejoras clínicas y radiológicas significativas comparados con los controles (23). En otro estudio con un modelo de ARDS se observo que la PTX disminuye la producción de radicales libres de oxigeno por los neutrófilos y como resultado disminuye el daño pulmonar (24). 
  • La PTX también mejora la supervivencia del injerto en trasplantes renales al disminuir la activación de los monocitos, los cuales al activarse causan daño al tejido trasplantado (2).

El tratamiento del síndrome respiratorio agudo severo (SARS) con antivirales como ribavirina y corticoesteroides no ha dado buenos resultados. Los esteroides ejercen efectos antiinflamatorios y están indicados en el tratamiento del síndrome de distres respiratorio agudo, pero también ejercen un efecto inmunosupresor sobre la inmunidad humoral y celular, lo cual es malo en una infección viral.  Sin embargo, la PTX tiene una posible actividad antiviral aunado a una actividad moduladora de citoquinas bien conocida, no es inmunosupresora como los corticoides, e inhibe los mecanismos inflamatorios y de formación de coágulos, pero deja funcional el resto de la respuesta inmune (26).

Una vez se ha desarrollado una inflamación exagerada pulmonar o sistémica o inclusive una proceso trombótico desregulado el paciente muy probablemente tenga que ingresar a una Unidad de Cuidados Intensivos. La mortalidad en dichas unidades en pacientes con COVID-19 es de alrededor del 80%. Aunado al cuadro inflamatorio y trombótico como respuesta del organismo al SARS-CoV-2, en la literatura biomédica se ha publicado que el uso de ventiladores puede producir inflamación local y daño pulmonar inclusive en pacientes con pulmones sanos (27,28), proceso conocido como “daño pulmonar inducido por ventilador”. Este daño puede ser todavía mayor en pacientes con COVID-19 donde ya existe un daño pulmonar instalado. En un modelo experimental reciente en animales se observó una respuesta inflamatoria al ventilador como resultado de la activación e infiltración de los monocitos y neutrófilos en los pulmones, lo cual provoco  edema pulmonar y colapso alveolar (29).

La estrategia de tratamiento de pacientes con COVID-19 deberá estar dirigida en evitar que la respuesta trombótica e inflamatoria sistémica se instale y el paciente tenga que ingresar a la Unidad de Cuidados Intensivos, por lo que se deberá de promover el uso de medicamentos como la PTX entre otros que inhiban dicha respuesta. Así también el uso de nutracéuticos con acciones antioxidantes y antiinflamatorias como la N-acetil cisteína, el ácido lipoico y la glucosamina entre otros (5,30,31).

En personas con enfermedades de riesgo, o con factores de riesgo de enfermedad, pueden comenzar a tomar la PTX al inicio de los síntomas del COVID-19, bajo supervisión médica. Se recomienda tomar en consideración las contraindicaciones de la PTX.

Referencias 

  1. Chakraborty RK, Burns B. Systemic Inflammatory Response Syndrome. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan-.2020 Mar 28.
  1. Susen S, Hazzan M, Labalette M, Zawadzki C, et al. Pentoxifylline prevents upregulation of monocyte tissue factor in renal transplant recipients undergoing post-graft complications. Thromb Haemost. 2000 Nov;84(5):764-9.
  1. Barroso-Aranda J, Schmid-Schönbein GW, Zweifach BW, Engler RL. Granulocytes and the no-reflow phenomenon in irreversible hemorrhagic shock. Circ Res. 1988;63:437–447.
  1. Barroso-Aranda J, Schmid-Schönbein GW, Zweifach BW, Mathison JC. Polymorphonuclear neutrophil contribution to induced tolerance to bacterial lipopolysaccharide. Circ Res. 1991 Nov;69(5):1196-206.
  1. McCarty MF, Barroso-Aranda J, Contreras F. Practical strategies for targeting NF-kappaB and NADPH oxidase may improve survival during lethal influenza epidemics. Med Hypotheses. 2010 Jan;74(1):18-20.
  1. Simon SI, Green CE. Molecular mechanics and dynamics of leukocyte recruitment during inflammation. Annu Rev Biomed Eng. 2005;7:151–185 
  1. Ley K, Laudanna C, Cybulsky MI, Nourshargh S. Getting to the site of inflammation: The leukocyte adhesion cascade updated. Nat Rev Immunol. 2007;7(9):678–689.
  1. Nauseef W.M. How neutrophils kill and degrade microbes: An integrated view. Immunol. Rev. 2007;219:88–102.
  1. Michel P., Granica S., Magiera A., Rosińska K., et al. Salicylate and Procyanidin-Rich Stem Extracts of Gaultheria procumbens L. Inhibit Pro-Inflammatory Enzymes and Suppress Pro-Inflammatory and Pro-Oxidant Functions of Human Neutrophils Ex Vivo. Int. J. Mol. Sci. 2019;20:1753.
  1. Chang RR, Chien NT, Chen CH, Jan KM, Schmid-Schönbein GW, Chien S. Spontaneous activation of circulating granulocytes in patients with acute myocardial and cerebral diseases. Biorheology. 1992;29(5–6):549–561.
  1. Pitzer JE, Del Zoppo GJ, Schmid-Schönbein GW. Neutrophil activation in smokers. Biorheology. 1996;33(1):45–58.
  1. Loperena R, Van Beusecum JP, Itani HA, Engel N, et al. Hypertension and increased endothelial mechanical stretch promote monocyte differentiation and activation: roles of STAT3, interleukin 6 and hydrogen peroxide. Cardiovasc Res. 2018 Sep 1;114(11):1547-1563. 
  1. Harding SA, Sarma J, Din JN, Maciocia PM, Newby DE, Fox KA. Clopidogrel reduces platelet-leucocyte aggregation, monocyte activation and RANTES secretion in type 2 diabetes mellitus. Heart. 2006 Sep;92(9):1335-7.
  1. de Heredia FP1, Gómez-Martínez S, Marcos A. Obesity, inflammation and the immune system. Proc Nutr Soc. 2012 May;71(2):332-8. 
  1. Edwards KM, Sheu B, Hong S, Penn AH, Schmid-Schönbein GW, Mills PJ. Leukocyte membrane bleb and pseudopod formation in hypertension. J Hum Hypertens. 2010;24(10):684–686. 
  1. Barroso-Aranda J, Schmid-Schönbein GW. Transformation of neutrophils as indicator of irreversibility in hemorrhagic shock. Am J Physiol. 1989;257:H846–H852.
  1. Krakauer T. Pentoxifylline inhibits ICAM-1 expression and chemokine production induced by proinflammatory cytokines in human pulmonary epithelial cells. Immunopharmacology. 2000 Mar;46(3):253-61.
  1. Poulakis N, Androutsos G, Kazi D,  et al. The differential effect of pentoxifylline on cytokine production by alveolar macrophages and its clinical implications. Respir Med. 1999 Jan;93(1):52-7. 
  2. Kullmann A, Vaillant P, Muller V, et al. In vitro effects of pentoxifylline on smooth muscle cell migration and blood monocyte production of chemotactic activity for smooth muscle cells: potential therapeutic benefit in the adult respiratory distress syndrome. Am J Respir Cell Mol Biol. 1993 Jan;8(1):83-8.
  1. Levi M, ten Cate H, Bauer KA, van der Poll T, et al. Inhibition of endotoxin-induced activation of coagulation and fibrinolysis by pentoxifylline or by a monoclonal anti-tissue factor antibody in chimpanzees. J Clin Invest. 1994 Jan;93(1):114-20.
  1. Barroso-Aranda J, Schmid-Schönbein GW. Pentoxifylline pretreatment decreases the pool of circulating activated neutrophils, in-vivo adhesion to endothelium, and improves survival from hemorrhagic shock. Biorheol. 1990;27(3-4):401-18
  1. Barroso-Aranda J, Schmid-Schönbein GW: Pentoxifylline pretreatment decreases neutrophil activation during endotoxic shock and improves survival. In: Hakim J, Mandell GL (eds): Pentoxifylline and analogues: Effects on leukocyte function. Basel, Switzerland, SkargerPubl. 1990: 97-103.
  1. Ardizzoia A, Lissoni P, Tancini G, Paolorossi F, et al. Respiratory distress syndrome in patients with advanced cancer treated with pentoxifylline: a randomized study. Support Care Cancer. 1993 Nov;1(6):331-3. 
  1. McDonald RJ. Pentoxifylline reduces injury to isolated lungs perfused with human neutrophils. Am Rev Respir Dis. 1991 Dec;144(6):1347-50.
  1. Brie D, Sahebkar A, Penson PE, et al. Effects of pentoxifylline on inflammatory markers and blood pressure: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Hypertens. 2016 Dec;34(12):2318-2329. 
  1. Martin JFB, Jimenez JL, Muñoz.Fernandez A. Pentoxifylline and Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS): A Drug to Be Considered. Med Sci Monit 2003 Jun;9(6):SR29-34.
  1. Bem RA, van Woensel JB, Bos AP, Koski A, et al. Mechanical ventilation enhances lung inflammation and caspase activity in a mouse model of pneumovirus infection. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 296: L46 –L56, 2009. 
  1. Bregeon F, Roch A, Delpierre S, Ghigo E, et al. Conventional mechanical ventilation of healthy lungs induced pro-inflammatory cytokine gene transcription. Respir Physiol Neurobiol 132: 191–203, 2002.
  1. Cannizzaro V, Hantos Z, Sly PD, Zosky GR. Linking lung function and inflammatory responses in ventilator-induced lung injury. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2011 Jan;300(1):L112-20.
  1. McCarty MF,  DiNicolantonio JJ.  Nutraceuticals Have Potential for Boosting the Type 1 Interferon Response to RNA Viruses Including Influenza and Coronavirus. Prog Cardiovasc Dis. 2020 Feb 12.  doi: 10.1016/j.pcad.2020.02.007. Online ahead of print.
  1. DiNicolantonio JJ,  Barroso-Aranda J, McCarty MF. Harnessing Adenosine A2A Receptors as a Strategy for Suppressing the Lung Inflammation and Thrombotic Complications of COVID-19 Infection: Potential of Pentoxifylline and Dipyridamole. Open Heart 2020. In print.